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喷墨打印技术在疾病诊断上的应用

作者：上海睿度光电科技有限公司 2021-04-21T00:00 (访问量:7500)

使用MicroFab的Inkjet喷墨打印技术可以研制一种定量测定嗅觉阈值的仪器。这种数字嗅觉计具有精确的控制和检测能力，可以通过嗅觉阈值的测定作为神经退行性疾病（如：阿尔兹海默症、帕金森病等）的早期筛查工具。

使用MicroFab的Inkjet喷墨打印技术可以研制一种定量测定嗅觉阈值 的仪器。施加在压电元件上的电脉冲产生变形，这种变形传递到流体中，导致液滴通过安装在压电管一端的孔射出。一个电子控制台驱动压电驱动元件和控制滴数，被分发和蒸发，以创建一个香味云。产生、蒸发和呈现到患者鼻子检测的液滴数量根据预设算法进行调整，直到患者的阈值被发现。神经退行性疾病患者使用研制的嗅觉计测试显示，与正常对照组相比，他们的嗅觉阈值显著升高。这一结果与文献研究表明嗅觉是神经退行性疾病的第一个影响因素一致。本文所述的数字嗅觉计具有精确的控制和检测能力，可以通过嗅觉阈值的测定作为神经退行性疾病的早期筛查工具。

每年照顾阿尔茨海默症患者的费用取决于疾病的严重程度，照顾阿尔茨海默氏症患者的直接和间接费用估计总计为1000亿美元/年。这种疾病的费用和对照顾者及家庭的影响使早期发现和诊断神经再生疾病，特别是阿尔茨海默症成为高度优先事项。早期诊断之后采取干预措施，可以延迟疾病的发作或减缓其进展，这将大大有助于护理人员并降低护理费用。为了提高识别神经退行性变初始症状的能力，已经对几个领域进行了探索。这些测试是基于对阿尔茨海默症或其他神经退行性疾病患者大脑中发生的认知变化的检测和量化。例子包括神经心理学诊断测试，测量延迟回忆，语言流畅性和整体认知状态。

将老年痴呆症患者和一群年龄匹配的成年人进行比较，如果体积分析措施的大脑的中央颞区参加嗅觉信息的处理与表现在嗅觉测试包括气味识别和嗅觉阈值。研究人员发现，嗅觉和海马体积之间存在很强的相关性，并指出气味识别测试在检测阿尔茨海默病方面的潜在临床应用价值。进一步的研究表明，在阿尔茨海默病的初始阶段，颞叶内侧结构是嗅觉识别的关键。随着病情的发展，患者识别和检测气味的能力以及对这种缺陷的认识能力进一步出现缺陷。为了将嗅觉作为神经系统疾病的诊断工具，人们花费了大量的精力来建立嗅觉与其他测试方法以及嗅觉与神经退行性疾病的其他症状之间的相关性。

一种能够量化患者嗅觉能力的方法不仅有助于阿尔茨海默症或帕金森病等神经退行性疾病的早期诊断，而且也将提供追踪疾病进展的手段。然而，根据嗅觉阈值对患者进行准确可靠的评估仍然是一个挑战。由于以可控的方式给病人施用特定浓度和多种气味剂的复杂性，疾病进展作为临床工具一直存在问题。这种复杂性往往意味着要依赖复杂而昂贵的研究嗅觉仪。相反，刮擦和嗅探测试，虽然成本效益和广泛使用，但既不是其测试方式的多样化，也不是其气味成分的年复一年的一致性。宾夕法尼亚大学的嗅觉鉴定测试（UPSIT）是用于判断嗅觉缺陷的最广泛的刮擦-嗅测试。这个测试使用隔离在微囊晶体中的气味剂，当被划伤时释放气味剂。在测试过程中，病人要从四个选项中选择一种气味。虽然从晶体中释放的气味的精确量在抓痕中还没有被确定，但该测试已被证明在识别和鉴别一些神经退行性疾病的嗅觉识别缺陷方面是成功的。但是，这种刮擦和嗅探测试不支持对嗅觉阈值的量化。其他侧重于定量的测试系统要么非常复杂，要么需要人工处理不同浓度的溶液。本文所述的嗅觉计技术是基于数字控制、高精度喷墨打印技术，能够确定嗅觉阈值。特定气味剂的阈值取决于非常高的分辨率，因为喷墨式微型喷雾器能够在每一滴喷射出的气味中输送纳摩尔数量的气味剂，该系统可以通过使用可互换的墨盒分发许多气味剂，通过使用试验中使用的气味剂的稀释剂，可以延长解析度，超过单滴分配。

数字嗅觉计（图1）由四个压电喷墨微分配器模块组成，每个模块用于不同的气味剂或气味稀释剂，以“V”形配置放置在加热元件的两侧（图2）。每个微型分配器模块由压电分配器和储液器以及用于驱动信号的电气连接组成。嗅觉计电连接到控制单元，该控制单元选择分配器和要分配的相应气味滴数。滴剂被分配到加热元件上，气味气雾云被一个微型风扇送到病人的鼻子上。下面将讨论系统的主要部分（图2）。

▲ 图1 使用喷墨微型喷雾器的嗅觉器及其电子控制台。

▲ 图2 喷墨式气雾发生器组件示意图。所述分配模块以V形配置放置，使气味滴落在集中放置的加热器上。另一对微型分配器模块位于草图中显示的模块后面，总共有四个模块。

▲ 图3 微喷模块示意图。储液器由小型特氟龙毛细管制成，并从顶部装入气味剂。电触点插入嗅觉仪的匹配连接器，提供来自控制台和机械支持的电子信号。

触发器由压电元件构成，该压电元件的一端焊接有电铸孔板（孔板直径45µm），该孔板面向加热元件。另一端连接供电池。不锈钢套管与压电管结合，C-flex管插入套管，与作为储层的毛细管聚四氟乙烯管进行密封。为了避免流体通过孔板滴下，储层由特氟龙的毛细管组成。毛细力和管道盘绕的高度都很低，可以防止流体通过孔口滴下，并减少孔口水平上的压力变化（图2和3）。管的长度对应的体积约为28µL。毛细管末端的一个端口用于补充模块。

所述分发器执行器为径向极化方向的环形PZT5A压电元件。压电管的尺寸为d1= 0.070（1.78 mm）， d2= 0.050（1.27 mm）和l = 0.6（15.24 mm）(图4）。驱动电极分别沉积在内外表面。内电极缠绕在管子的末端，在管子的外表面，这样更容易通电连接。金属（镍）镀层从管的一端的前端和外部表面的一部分被移除，以分离两个电极。电线被焊接到去除电镀的带子旁边的电极上，在另一端，焊接到插入嗅觉器的插销上。

液滴产生遵循按需滴液（DOD）压电喷墨打印机的原理。图5展示了drop formation序列中的主要步骤。当内电极接地时，驱动电信号由梯形波形（“上升”，“停留”-恒定电压，“下降”到初始电压）组成，并应用于外电极。在“上升”期间，压电管的内表面向外移动，产生一个负压波，并开始向供应管和孔板两端移动。当负压波到达孔板时，半月板（liquid air interface）抽出到喷雾器喷嘴中（图5，第二张照片）。在供应端，负波作为正压力波反射回来。“停留”周期（在最大/恒定电压下的时间）被选择，当反射的正压力波到达管的中间时，驱动信号的“下降”开始。电压“下降”周期对应于流体的压缩（管壁的内部运动），因此加强了反射波，使所需电压在恒定下降速度下最小化，或在相同的施加电压下下降速度最大化。当正压力波到达理论上，它将开始喷射形成液滴的流体（图5，第三张照片）。

▲ 图4 喷头结构图

▲ 图5 在液滴形成过程中不同实例的液滴排出序列。该事件是频闪照明与液滴产生同步，通过改变施加在压电驱动器上的信号和频闪延迟之间的延迟，液滴在喷射序列的特定状态下被“冻结”。

研究的目的是检验原型数字嗅觉计在一项测试中的可操作性，比较一组对照组患者的嗅觉阈值与神经退行性疾病患者的嗅觉阈值。据我们所知，这是第一个通过使用喷墨喷雾器来精确测量嗅觉阈值的研究。嗅觉计能够检测出对照组和诊断为神经退行性疾病的患者之间的差异。神经退行性疾病患者的嗅觉阈值的低端与老年对照组患者的嗅觉阈值的高端重叠。在研究过程中还检测到了其他嗅觉阈值趋势。与男性对照组相比，女性对照组对两种气味的嗅觉阈值都要低一些，尽管这种差异很小。结果还表明，“玫瑰”和“柠檬”的阈值随着年龄的增长而增加。在对照组。男性和女性嗅觉阈值的变化似乎始于人生的第5个十年左右。还需要更多的实验来更好地建立嗅觉阈值的增加与神经退行性疾病之间的相关性。嗅觉阈值具有精确量化阈值的能力，可以随着病情的发展跟踪嗅觉阈值的变化。数字嗅觉仪需要改进，使测量更容易、更精确。问题是病人吸入和滴液产生之间的同步。过早吸入可能导致错误的“失误”。改进版本的嗅觉仪器应该包含吸入和液滴产生之间的相关性，测试和数据采集的自动化。

资料来源：美国MicroFab公司

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