金属元素是组成有机体的必须成分，参与了生命活动中的方方面面，包括电荷平衡、调控活性分子结构和构象、信号传导、氧化还原储能等。金属元素的含量，会随着生命周期和机体状态而发生动态变化，但这些元素在动物生长和衰老过程中的丰度变化特征及其与代谢过程的关联性并未研究清楚。
2022年2月1日，来自苏黎世联邦理工学院的Ruedi Aebersold教授和瑞士洛桑联邦理工学院Johan Auwerx教授联合在Nat Commun（IF 15.806）上发表题为“The mouse metallomic landscape of aging and metabolism”的文章，该研究整合金属组、代谢组和蛋白组，揭示了模型鼠不同器官中金属元素、蛋白、代谢物随年龄演变的过程。该研究详细描绘了小鼠5种器官中，器官特异性和年龄依赖性金属元素指纹，揭示了金属组与小鼠衰老相关生理表型变化，以及与代谢组、蛋白组变化之间的相互作用。 C57BL/6雄性小鼠，取样时间点为6月龄、16月龄、24月龄，取样器官为心、肝、脑、肾、肌肉 技术路线 步骤1：金属组学描绘小鼠5种器官随月龄的变化特征； 步骤2：比较不同研究中衰老相关金属组变化趋势； 步骤3：分析金属组与衰老过程生理表型的关联性； 步骤4：分析金属组与代谢组和蛋白组的关联性。 1. 金属组分析确定不同月龄小鼠5种器官的金属组分指纹 研究者取6、16、24月龄小鼠的脑、心、肾、肝、肌肉器官，通过金属组分析了K、Mg、Na等14种元素及其部分同位素在小鼠衰老中的变化情况。结果表明，5种器官的元素丰度差异显著，其中6种过渡金属（Fe、Zn、Se、Mn、Co、Cu）和3种碱土金属（Ca、K、Mg）是驱动差异的主成分，具有一定器官特异性。从小鼠月龄来看，大量元素（K、Mg、Na）在衰老过程中较为恒定，微量元素（Ca、Cu、Fe、Rb、Zn）和痕量元素（Se、Co、Mo、Cd）则变化较为显著。在5种器官中，脑部的金属浓度随年龄变化最大，Fe和Cu在衰老期大量积累；肾脏在衰老期显著积累Cd。本研究获得了小鼠器官特异性和年龄特异性的金属组指纹图谱。
图1 金属组描绘多器官衰老过程指纹图谱
2. 金属组指纹变化特征在不同研究中高度保守 为了说明研究结果的可靠性，作者对比了另一篇相似的研究。比对显示，相同的金属元素在同一个器官中的变化趋势一致，这表明小鼠器官衰老过程中金属丰度变化的高度保守。为了深入地挖掘更有新意的结果，作者进一步探究了金属组与衰老相关的生理表型变化、代谢组和蛋白组之间的关联性。
图2 不同研究中金属组在小鼠衰老过程中的变化趋势
3. 金属组变化与衰老过程中代谢稳态和线粒体功能密切关联 研究者分析了金属组变化与小鼠衰老相关生理表型的相关性，生理指标包括体重、脂肪含量、耗氧量、血糖、血压等。结果表明，肝脏中同位素δ65Cu含量与体重、脂肪含量和空腹糖耐量均呈负相关。有趣的是，肝脏δ65Cu和Fe含量均与线粒体复合体I活性正相关，肝脏Ca含量与线粒体复合体IV活性正相关，肝脏Fe含量与肌肉ROS生成量正相关。这说明以上金属在肝脏中的丰度变化，与衰老过程中肝脏代谢功能和线粒体活性调控密切相关。另外，肾脏Fe与呼吸作用相关，反映了铁信号在肾脏促红细胞生成素产生中的重要性。
图3 金属组与生理表型的关联性分析
4. 肝脏中金属组的变化与代谢组和蛋白组的相互作用 为了检验金属组学和其他组学层面之间的相互作用，研究者分析了肝脏中金属组与代谢组和蛋白组的关联。将关联到的分子做代谢组富集分析 (MSEA) 和基因组富集分析(GSEA)，结果显示，金属组有4组典型的元素。第一组元素（S, Mg, P, Rb, K, Cu, Zn, and Mn）与氨基酸代谢、有机酸代谢、羧酸代谢正相关，而与脂肪酸、脂质等代谢负相关；第二组元素（Na，Ca）的关联性与第一组相反。第一组元素关联的蛋白中，与胞质蛋白呈正相关，与膜蛋白、线粒体蛋白、氧化磷酸化过程负相关。第三组元素仅有δ65Cu，与氨基酸、有机酸代谢、氧化磷酸化、脂肪酸代谢正相关。第四组元素(Fe和δ66Zn) 在MSEA富集程度较低，但在GSEA富集程度较高，主要关联血红素合成、电子传递、氧化磷酸化及线粒体Fe-S簇蛋白，表明该组与线粒体功能调控极为密切。以上结果显示，金属组与代谢组和蛋白组之间存在复杂的相互作用。 小编小结 本研究报道了小鼠五种器官中金属组的组成随年龄的演变，发现了与衰老相关的金属组变化指纹特征。之前金属组与其他组层之间的相互作用研究主要集中在植物领域，本研究富有创新性的将金属组与多种组学联合起来，通过分析金属组与表型组、代谢组和蛋白质组间的关联性，研究建立了复杂的相互作用网络，并通过代谢组和蛋白组发现了金属元素组成随衰老变化背后的分子生物学机制，为揭示衰老机制提供了新的思路。 中科优品推荐 【中科新生命】建立了完整的多组学服务平台，通过多组学生物信息学报告的剖析和引导，能够帮助老师们从庞大而又复杂的多组学数据中迅速理出线索，充分利用好组学大数据带来的系统生物学信息。
研究材料
研究结果
图4 金属组与代谢组和蛋白组的关联性
