神经紧张素（NTS）是由淋巴管内皮细胞产生的分泌肽，以往研究表明NTS通过旁分泌信号与与神经降压素受体2（NTSR2）相互作用，抑制棕色脂肪组织的活性。然而，NTSR2的细胞类型特异性作用和长期生理功能，特别是它在白色脂肪细胞中的作用方式仍然未知。

2025年1月3日， 复旦大学生命科学学院李晋研究员、黄河研究员、郑琰研究员团队在Cell Research (IF28.1)发表题为“Neurotensin-Neurotensin Receptor 2 signaling in adipocytes suppresses food intake through regulating ceramide metabolism”的研究论文。文章阐明白色脂肪细胞中的NTS-NTSR2信号可以通过直接控制脂质代谢和GDF15的产生来调节食物摄入，神经酰胺C20-C24是调节哺乳动物食物摄入的关键因素。

转录组学分析发现，HFD显著上调了Ntsr2的表达，特别是在附睾WATs（eWAT）中，因此研究团队进一步探讨了NTSR2在白色脂肪细胞中的功能。通过建立Ntsr2脂肪细胞特异性敲除小鼠模型，发现正常饮食饲养的Ntsr2 AKO小鼠和对照组小鼠体重担当，但当喂食HFD时，Ntsr2 AKO小鼠的体重高于对照组小鼠；当把Ntsr2 AKO小鼠饲养于热中性环境中时，体重也出现了类似的升高。此外，Ntsr2 AKO小鼠在葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验中的表现也较差。与Ntsr2-BKO小鼠相比，Ntsr2 AKO小鼠的食物摄入量显著增加；通过对Ntsr2-AKO小鼠进行配对喂养，发现Ntsr2 AKO小鼠的代谢变化主要是由食物摄入引起的。将含有重组NTS肽的水凝胶注射到野生型C57BL6/J小鼠的iWAT或eWAT中，结果显示NTS的局部释放导致瘦小鼠和肥胖小鼠的食物摄入量减少，但对Ntsr2-AKO小鼠的食物摄入没有影响，表明NTS通过与脂肪细胞中的NTSR2相互作用来调节食物摄入。上述结果表明，NTS-NTSR2信号通过对脂肪组织的直接影响来调节食物摄入。

磷酸化蛋白质组学分析显示Ntsr2耗竭诱导了CerS2蛋白磷酸化的升高，免疫印迹结果证实NTS抑制了原代脂肪细胞中CerS2的磷酸化。通过脂质组学测定发现在Ntsr2 AKO小鼠的eWAT中，作为CerS2产物的C20-C24神经酰胺在所有神经酰胺中增加。由于内源性神经酰胺合成对食物摄入的生理功能尚未被报道，研究人员建立了CerS2基因单拷贝缺失小鼠模型。CerS2^+/-小鼠的食物摄入量减少，并在局部补充WATs中神经酰胺C22（而非C16）后得到上调。将含有shRNA的AAV注射到iWAT或eWAT中来敲低CerS2，可以降低局部神经酰胺C20-C24的丰度；CerS2敲低也使Ntsr2-AKO诱导的食物摄入上调正常化。这些数据表明，脂肪细胞中的神经酰胺代谢有助于NTS-NTSR2信号调节食物摄入。进一步的分析表明NTS-NTSR2信号调节神经酰胺C20-C24的合成，进而影响WATs中UPR的水平。

3、NTS-NTSR2信号通过调节GDF15影响食物摄入

研究人员发现Gdf15基因及其编码产物GDF15在Ntsr2-AKO小鼠的eWAT和iWAT（但不是BAT）中下调；不仅如此，GDF15蛋白在喂食饲料或HFD的Ntsr2-AKO小鼠的血清中也下调。相比之下，iWAT中水凝胶局部释放NTS肽上调了瘦和肥胖小鼠的血清GDF15。为了验证对照组和Ntsr2-AKO小鼠之间的食物摄入差异是否依赖于GDF15信号传导，研究人员通过AAV注射敲低GDF15受体Gfral。结果显示，Gfral的敲低消除了iWAT中Ntsr2-AKO或NTS局部治疗引起的食物摄入变化，并使NTSR2 AKO小鼠的体重增长速度减慢。表明WATs中的NTS-NTSR2信号通过GDF15信号调节食物摄入。进一步测试表明，NTS-NTSR2信号传导调节了C20-C24神经酰胺的合成，从而影响了小鼠GDF15的产生和食物摄入。

本研究为NTS-NTSR2信号在代谢调节中的功能和相关机制提供了独特的见解。除了NTS，还发现了LEC产生的其他分泌蛋白，这些研究将共同启发未来关于LEC如何通过分泌蛋白与外周器官/组织相互作用以及如何调节代谢稳态的工作。