在禁食和进食期间，维持血糖稳态对于预防低血糖或高血糖至关重要。近期清华大学生命科学学院王一国团队、上海交通大学医学院附属瑞金医院王计秋团队联合山东第一医科大学附属省立医院宋勇峰团队在Nature Metabolism (IF 18.9)上发表文章“A feeding-induced myokine modulates glucose homeostasis”，发现feimin 是葡萄糖稳态的关键调节剂，能在进食期间由骨骼肌分泌并与受体MERTK结合，通过激活AKT促进葡萄糖吸收并抑制葡萄糖生成，并能与胰岛素协同改善血糖稳态，为糖尿病的潜在治疗途径提供了宝贵的见解。

·  维真助力 - AAV ·

基因信息

MERTK：受体酪氨酸蛋白激酶Mer

病毒产品

AAV9-Luciferase

AAV9-MERTK

AAV9-MERTK mut

实验动物

10周龄雄性小鼠

注射方式

尾静脉、腓肠肌和胫骨前肌注射

AAV介导MERTK、MERTK mut在肝脏、胃、附睾白色脂肪组织中表达

作者发现Feimin是一种由摄食诱导的肌动蛋白，能促进葡萄糖吸收和抑制葡萄糖产生来调节葡萄糖稳态并促进胰岛素敏感性。由于feimin会降低血糖水平，作者测试了正常和糖尿病小鼠模型中的血浆feimin水平，发现在禁食和重新进食期间，饮食诱导的肥胖、遗传性肥胖和糖尿病小鼠模型中的血浆feimin水平仅略有增加，此外进食诱导的feimin增加了胰岛素敏感性。然后作者研究了feimin如何调节小鼠的葡萄糖稳态，发现feimin以剂量依赖性方式激活AKT，相比于胰岛素能快速、短暂地激活AKT，feimin激活AKT的速度较慢，但持续时间较长。瘦弱小鼠中胰岛素诱导的AKT激活、葡萄糖摄取增加和血糖水平下降幅度比肥胖/糖尿病小鼠要大得多，但feimin对瘦小鼠和肥胖/糖尿病小鼠的AKT活化、葡萄糖摄取和血糖水平的影响相似，这些结果表明肥胖/糖尿病小鼠不存在明显的feimin抵抗性。此外接受胰岛素和feimin双重治疗的小鼠AKT激活和血糖水平改善更为明显，表明将feimin和胰岛素结合起来是实现糖尿病血糖控制的更好方法。

为了确定 feimin 是否靶向葡萄糖调节组织，例如肝脏、脂肪组织和骨骼肌，作者通过将GST-feimin与小鼠组织冷冻切片一起孵育来进行结合试验，发现GST-feimin在肝脏、白色脂肪组织和骨骼肌中产生更强的结合信号。之后作者通过高内涵筛选检测feimin的受体，并确定MERTK为feimin的候选受体。为了研究MERTK是否是feimin的受体，作者检查了feimin在WT、Mertk^−/−、Tyro3^−/−和Axl^−/−小鼠组织中的结合情况。发现Feimin与组织和原代肝细胞结合在Mertk^−/−小鼠中消失，MST实验进一步表明，feimin与MERTK胞外结构域具有高亲和力。以上实验结果表明MERTK是feimin的受体。

由于AKT是MERTK的主要下游信号传导效应子，也是葡萄糖稳态的主要调节器，作者测试了feimin对小鼠原代肝细胞、肌管和脂肪细胞中AKT活化的影响。发现feimin可激活WT细胞中的AKT，但不激活Mertk敲除细胞中的AKT，MERTK过表达可恢复feimin对AKT活化的影响，但MERTK mut过表达无上述作用。此外feimin可减弱WT小鼠肝细胞中的葡萄糖生成并增强肌管和脂肪细胞中的葡萄糖摄取，而feimin的这些作用在Mertk缺陷细胞中消失。WT MERTK（而非MERTK mut）可恢复feimin对葡萄糖输出和摄取的影响。这些结果表明MERTK对于feimin诱导的细胞葡萄糖输出和摄取是必不可少的。进一步研究发现feimin激活AKT、增加葡萄糖摄取并降低WT小鼠的血糖水平，但在Mertk敲除小鼠中则无上述功能。同样AAV9介导的 WT MERTK 表达（而非MERTK Mut）可恢复feimin对AKT激活和葡萄糖稳态的影响。

本研究强调了feimin-MERTK信号轴在葡萄糖稳态中的作用，并表明针对feimin-MERTK信号通路可能是治疗糖尿病的一种有前景的治疗方法。